Modell der Entstehung von Lymphdrüsenkrebs durch Stimulation der Krebszellen...
Modell der Entstehung von Lymphdrüsenkrebs durch Stimulation der Krebszellen mit modifiziertem BZR-Antigen.

Quelle: Lorenz Thurner

Forschung

Möglicher weiterer Auslöser für Lymphdrüsenkrebs entdeckt

Bestimmte körpereigene Eiweiße und Eiweiße von infektiösen Erregern haben einen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung und das Fortschreiten verschiedener Arten von Lymphdrüsenkrebs. Diese Erkenntnisse könnten zukünftig auch für neue therapeutische Ansätze in der Behandlung von Lymphdrüsenkrebs genutzt werden.

Die B-Lymphozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen, auch Leukozyten genannt. Ihre hauptsächliche Funktion besteht im Erkennen körperfremder Erreger. Dafür besitzen sie ein charakteristisches Molekül, den sogenannten B-Zell-Rezeptor (BZR), der jeweils gezielt bestimmte, beispielsweise bakterielle oder virale, Eiweißbestandteile (Zielantigene) erkennt. Krebserkrankungen, die von reifen B-Zellen ihren Ursprung nehmen, werden als B-Zell-Lymphome bezeichnet. Diese behalten bis auf wenige Ausnahmen viele Charakteristika ihrer Ausgangszellen bei. Die Bedeutung des BZR für die Lymphdrüsenkrebszellen zeigt sich auch darin, dass B-Zell-Lymphome häufig diesen Rezeptor trotz stark gehäuft vorkommender Veränderungen (sog. Mutationen) behalten. Ein weiterer Hinweis aus der klinischen Patientenbetreuung ist die teilweise hervorragende therapeutische Wirkung von Medikamenten, die den B-Zell-Rezeptorsignalweg der Zellen hemmen.

Ob bei B-Zell-Lymphomen der BZR überhaupt noch in der Lage ist, Bindungspartner (Antigene) zu erkennen, und – wenn ja – ob diese dann rein zufällig gewählt sind oder ob dahinter eventuell auch ein Krankheitsmechanismus stehen könnte, war bisher vollkommen unklar. Dieser Frage ist nun ein Team aus Wissenschaftlern um Dr. Lorenz Thurner und Dr. Klaus-Dieter Preuss sowie den medizinisch-technischen Assistentinnen Natalie Fadle, Evi Regitz und Maria Kemele des José Carreras Zentrums der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum des Saarlandes unter langjähriger Leitung von Prof. Dr. Michael Pfreundschuh nachgegangen. Dies geschah in Kooperation mit einer Forschungsgruppe um Prof. Dr. Sylvia Hartmann und Prof. Dr. Martin-Leo Hansmann vom Senckenberg Institut für Pathologie in Frankfurt a. M.

Körperfremde Eiweiße

Nach Diagnosestellung wurde aus dem jeweils entnommenen Tumorgewebe mittels gentechnischer Methoden der jeweilige BZR isoliert, in größeren Mengen hergestellt und für die Suche nach seinen Zielantigenen genutzt. „Die Ergebnisse unseres Vorgehens waren sehr überraschend“, berichtet Dr. Lorenz Thurner und erläutert weiter: „Wir konnten zeigen, dass B-Zell-Rezeptoren verschiedener Lymphome überdurchschnittlich häufig jeweils an ein spezifisches Zielantigen binden. Typischerweise unterscheidet sich dieses Zielantigen in verschiedenen Arten von B-Zell-Lymphomen. Patienten mit der gleichen Art eines Lymphoms haben aber überdurchschnittlich häufig Lymphom-B-Zell-Rezeptoren, die dieselbe Zielstruktur erkennen. Bei dieser Zielstruktur kann es sich sowohl um menschliche Eiweiße, als auch um körperfremde Eiweiße, beispielsweise von infektiösen Erregern, handeln.“

Für das Mantelzelllymphom, eine Art von Lymphdrüsenkrebs, der vor allem Männer mittleren und höheren Alters betrifft, konnte so beispielsweise gezeigt werden, dass die B-Zell-Rezeptoren gezielt an ein menschliches Eiweiß namens LRPAP1 binden. Die Bindung dieses körpereigenen Eiweißes ruft in Mantelzelllymphomen mit entsprechender BZR-Reaktivität einen starken Wachstumsreiz hervor. Warum es hier aber überhaupt zu einer Immunreaktion gegen das körpereigene LRPAP1 kommt, ist aktuell noch unklar.

Für aggressiv wachsende B-Zell-Lymphome, die ausschließlich im zentralen Nervensystem auftreten und dadurch für herkömmliche Therapien schwer zugänglich sind, konnte das Forscherteam zeigen, dass deren B-Zell-Rezeptoren gegen zwei Eiweiße des Nervensystems gerichtet sind, die bei dieser Krebsart verändert, d. h. mit zusätzlichen Zuckerresten, vorliegen. Dadurch nimmt das Immunsystem diese Eiweiße als körperfremd wahr und geht dagegen vor. Diese Reaktion trägt zu Entstehung und Wachstum des primären Lymphoms des zentralen Nervensystems bei.

Neue Erkenntnisse

Ähnliches konnten die Wissenschaftler für eine weitere Untergruppe aggressiver Lymphdrüsenkrebserkrankungen (Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom vom aktivierten B-Zell-Typ) feststellen. Bei einem Teil der Patienten mit dieser Krebsform richten sich die B-Zell-Rezeptoren gegen ein körpereigenes Eiweiß, das – verglichen mit gesunden Personen – zu wenig Phosphatgruppen enthält und dadurch vom Immunsystem erkannt und attackiert wird.

Gänzlich andere Aspekte zeigten sich allerdings bei einer Untergruppe des Hodgkin-Lymphoms: „Überaschenderweise konnten wir hier ein bakterielles Eiweiß als Zielstruktur der B-Zell-Rezeptoren erkennen“, so Frau Prof. Dr. Sylvia Hartmann vom Senckenberg Institut für Pathologie. „Dies bedeutet, dass chronische Infekte mit einem bestimmten Bakterium wahrscheinlich wesentlich zu der Entstehung dieser Untergruppe der Hodgkin-Lymphome beitragen“, erklärt sie weiter.

„Die zum ersten Mal gezeigte gemeinsame Reaktivität der B-Zell-Rezeptoren der Lymphome gegen bestimmte Zielstrukturen könnte zukünftig auch für neue therapeutische Ansätze genutzt werden“, fasst Dr. Klaus-Dieter Preuss vom José Carreras Zentrum die Bedeutung der Forschungsergebnisse zusammen. „Diese Forschungsarbeiten stellen in der Fachwelt durchaus unerwartete, neue Erkenntnisse dar und unterstreichen die Wichtigkeit einer breiten Förderung medizinischer Forschungsprojekte.“

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung

06.09.2018

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