Im Rahmen eines Phenylketonuria (PKU)-Screenings wird einem 2 Wochen alten...
Im Rahmen eines Phenylketonuria (PKU)-Screenings wird einem 2 Wochen alten Säugling Blut aus der Ferse entnommen

Bildquelle: U.S. Air Force photo/Staff Sgt Eric T. Sheler, Phenylketonuria testing, als gemeinfrei gekennzeichnet, Details auf Wikimedia Commons

Früherkennung

Massenspektrometrie im Neugeborenenscreening

Das Screening von Neugeborenen auf Immun-, Hormon- und Stoffwechselstörungen hat seit seiner Einführung vor rund 60 Jahren viele Menschen vor schweren Krankheitsverläufen bewahrt. Die Möglichkeiten der systematischen Frühtests sind durch Einsatz der Massenspektrometrie (MS) erheblich erweitert worden. Prof. Uta Ceglarek ist eine der treibenden Kräfte bei der Etablierung von MS-Verfahren im Neugeborenenscreening. Im Gespräch berichtet die Leiterin des Neugeborenenscreeninglabors am Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik (ILM) des Universitätsklinikums Leipzig über die neuen diagnostischen Möglichkeiten, die MS und qPCR Verfahren im Screening eröffnen – aber auch über ethische Grenzen und über Gefahren, die neue Regulierungen für die Umsetzung bedeuten können.

portrait of uta Ceglarek
Professor Uta Ceglarek

Aus einem Blutstropfen von Neugeborenen Aussagen zu späteren Erkrankungen zu ermitteln und diese nach Möglichkeit zu verhindern – bereits in den 1960er-Jahren legte die Reihenuntersuchung von Babys auf Phenylketonurie (PKU) den Grundstein für solche Screeningprogramme. Für Prof. Ceglarek eine Erfolgsgeschichte: „Auf diesem Wege lassen sich Erkrankungen erkennen, bevor sie symptomatisch werden.“ 

Der angeborene Stoffwechseldefekt PKU ist für die Expertin ein Paradebeispiel für die Bedeutung des Screenings: Betroffenen fehlt ein wichtiges Enzym, so dass die Aminosäure Phenylalanin nicht in Tyrosin umgewandelt werden kann. Wird Phenylalanin über die Nahrung aufgenommen, reichert es sich im Körper an – mit schwerwiegenden Auswirkungen: „Wenn solche Erkrankungen erst einmal ausbrechen, sind die von ihnen angerichteten Schäden meist nicht wieder rückgängig zu machen.“ 

So führt eine unbehandelte PKU durch das fehlende Tyrosin zu schweren Schädigungen bei der Entwicklung des Gehirns mit daraus folgender geistiger Retardierung; vor Einführung des Neugeborenenscreenings waren die Betroffenen lebenslang auf Betreuung angewiesen und mussten in besonders schweren Fällen in speziellen Pflegeeinrichtungen untergebracht und versorgt werden. Wird die PKU jedoch frühzeitig erkannt, lässt sich die Erkrankung durch strenge dietätische Anpassungen – insbesondere durch die Reduzierung von Eiweißen in der Nahrung – gut in den Griff bekommen. Ceglarek: „Die ersten Patienten, bei denen im Rahmen des Neugeborenenscreenings eine PKU diagnostiziert wurde, sind mittlerweile über 40 und führen dank der frühzeitigen Erkennung ihrer Erkrankung ein ganz normales Leben.“

MS/MS stemmt den Löwenanteil der Erkrankungen

Das Spektrum der Erkrankungen, die im Rahmen des Screenings erkannt werden können, ist durch Einsatz des Massenspektrometrie-, insbesondere des Tandemverfahrens MS/MS, stark angewachsen. Das sogenannte erweitere Neugeborenenscreening, das in Deutschland seit 2005 von den Krankenkassen übernommen wird, umfasst aktuell 19 angeborene Erkrankungen, von denen neun mittels MS/MS abgedeckt werden [Quelle: https://www.screening-dgns.de/richtlinien.php]. Zur Erkennung schwerer, kombinierter Immundefekte und der Spinalen Muskelatrophie kommt darüber hinaus die PCR-Diagnostik hinzu, die im Rahmen der Corona-Pandemie auch in der Öffentlichkeit bekannt geworden ist. 

Voraussetzung für die Aufnahme in das Screening ist, dass ein zuverlässiges diagnostisches Verfahren existiert und der betreffende Defekt therapierbar ist. Ein kurativer Ansatz ist zwar nicht in allen Fällen möglich, wie etwa im Fall von Mukoviszidose, allerdings trägt die Früherkennung dazu bei, den Verlauf der Erkrankung zu verzögern und so die Lebensqualität der Betroffenen zu erhöhen. 

In manchen Fällen verbessern sich die therapeutischen Möglichkeiten im Laufe der Zeit, so dass eine Früherkennungsuntersuchung im Neugeborenenalter Sinn macht. Aktuell betrifft das etwa die spinale Muskelatrophie (SMA), die mit PCR zwar sicher diagnostiziert, aber nicht geheilt werden konnte. Durch das erst in diesem Jahr eingeführte Medikament Zolgensma (AVXS-101) ist mittlerweile sogar eine Heilung des Muskelschwunds in greifbare Nähe gerückt. „Das Neugeborenenscreening auf SMA startete am 1. Oktober 2021“, berichtet Ceglarek. „Die Screening-Community beobachtet jetzt mit großem Interesse, wie erfolgreich die präsymptomatische Gentherapie verläuft.“ 

IVDR: Neue Gesetzgebung gefährdet diagnostische Vielfalt

Durch die 2022 endgültig in Kraft tretende Neufassung der EU-In-Vitro-Diagnostikverordnung (IVDR) wird die Nutzung neuer, aber auch bereits etablierter selbst-entwickelter Nachweisverfahren erheblich schwieriger, so Ceglarek.

If the validation of these tests is this comprehensive, it will no longer be viable to offer them, so important diagnostic procedures will no longer be commercially available and cannot be offered as LDTs

Uta Ceglarek

Das betrifft auch die Massenspektrometrie. Zum einen muss jede im Labor entwickelte Methode erneut umfangreich revalidiert werden, bevor sie am Patienten angewendet werden darf. „Das bedeutet einen großen Mehraufwand, der für jeden zu überprüfenden Parameter neu betrieben werden muss“, so Ceglarek. Zum anderen schreibt die Verordnung den Einsatz CE-gekennzeichneter kommerziell erhältlicher Labortests vor – selbst entwickelte ‚in-House‘-Lösungen – sogenannte LDTs - dürfen nur noch dann eingesetzt werden, wenn kein entsprechendes Pendant auf dem Markt erhältlich ist und wenn sie die CE-Konformität vollumfänglich nachweisen. „Die IVDR kennt keine Wirtschaftlichkeit, also muss für den Einsatz eines anderen Verfahrens immer ein Argument vorgelegt werden, das nicht wirtschaftlichen Zwängen folgt. Das heißt, bei vergleichbaren analytischen Kenndaten muss immer die kommerzielle Methode eingesetzt werden. 

Auch für die Molekulardiagnostik, die zum großen Teil auf selbst entwickelte Reagenzien setzt, hat das verheerende Auswirkungen: „Bei uns im Labor drehen sich zur Zeit viele Überlegungen darum, welche LDTs wir unter diesen Voraussetzungen noch anbieten können“, sagt Ceglarek und gibt zu bedenken: „Wäre die IVDR zu Beginn der Corona-Pandemie bereits verpflichtend gewesen, hätte die anfängliche Versorgung mit Covid-LDTs weitaus mehr Zeit in Anspruch genommen, da jedes Verfahren erst aufwändig hätte validiert werden müssen, bevor es an Patienten eingesetzt werden darf.“ Die neue Verordnung könnte damit zum Sargnagel für viele labordiagnostische Verfahren werden, etwa zur Bestimmung seltener Erkrankungen: „Wenn die Validierung dieser Tests derart aufwändig ist, ist es nicht mehr wirtschaftlich, sie anzubieten – in der Folge wird wertvolle Diagnostik kommerziell nicht mehr vorhanden sein und als LDT nicht angeboten werden können“, appelliert die Expertin an die Verantwortlichen, die IVDR vor Ablauf der Übergangsfrist in eine praxisnähere Form zu gießen. 


Profil:

Prof. Uta Ceglarek ist stellvertretende Institutsdirektorin am Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik (ILM), Universitätsklinikum Leipzig. Seit 2005 leitet sie das Neugeborenenscreeninglabor am Institut. Nach erfolgreich abgeschlossenem Chemiestudium und ihrer Promotion in analytischer Chemie absolvierte Ceglarek eine Weiterbildung zur Fachchemikerin für Toxikologie und als Klinische Chemikerin. 2010 erfolgte die Habilitation zum Thema Klinische Metabolomforschung. Seit 2000 arbeitet sie am Aufbau der massenspektrometrischen Diagnostik im Neugeborenen-Screening, im Therapeutischen Drugmonitoring und beim Stoffwechsel. Sie ist Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS) und Sprecherin der Sektion Klinische Massenspektrometrie der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL).

15.11.2021

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