Ein Mitarbeiter, der mit Hilfe der Hochdurchsatzsequenzierung oder auch „next...
Ein Mitarbeiter, der mit Hilfe der Hochdurchsatzsequenzierung oder auch „next generation sequencing” mit größeren Genpanels testen kann. Mutationen in Krebszellen können mit zunehmender Geschwindigkeit identifiziert werden.

© CCC Niedersachsen

Gen-Sequenzierung

Brustkrebs: DNA von über 113.000 Frauen hilft bei Suche nach Risiko-Genen

Bei Verdacht auf familiären Brustkrebs sind Gentests ein fester Bestandteil der medizinischen Praxis. Lange Zeit haben Tests jedoch nur eine begrenzte Anzahl von Genen berücksichtigt, von denen bekannt ist, dass sie mit einem hohen Krebsrisiko in Zusammenhang stehen. So sucht das Testen auf BRCA-Mutationen (BRCA = Breast Cancer) nur nach Veränderungen in den für Brust und Ovarial -Krebs bekannten BRCA1- und BRCA2-Genen.

Neue Studienergebnisse des Breast Cancer Association Consortium (BCAC), unter Beteiligung von Forschenden der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) aus dem Comprehensive Cancer Center Hannover – Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe und der Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie, zeigen nun das krankheitsspezifische Potenzial von weiteren Genmutationen bei Brustkrebs auf. Neben der präzisieren Einschätzung des Erkrankungsrisikos, unterstützen die gewonnenen Erkenntnisse nach einer umfassenden Assoziationsanalyse die Beratungsarbeit in der Praxis. 

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „The New England Journal of Medicine” veröffentlicht.

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Gen-Sequenzierung

Das volle Potenzial in die Kliniken bringen

Bei der Sequenzierung der Erbinformation wurden in den letzten Jahren enorme Fortschritte erzielt. Die Bestimmung der Nukleotid-Abfolge in DNA-Molekülen kann immer schneller und zugleich akkurater durchgeführt werden. Auch ist es mittlerweile möglich, etwa in der Blutprobe eines Infizierten bakterielle DNA von der DNA des Wirtes zu unterscheiden, zu isolieren und anschließend zu sequenzieren.

Wenn Gene mutieren, verursacht dies Veränderungen  innerhalb der DNA-Sequenz. Bestimmte Genmutationen werden mit Krankheiten in Verbindung gebracht. Proteinverkürzende Varianten waren in neun der 34 untersuchten Gene (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D und TP53) signifikant mit dem Brustkrebsrisiko assoziiert. Seltene Missense-Varianten (Punktmutationen) konnten in den Genen ATM, CHEK2 und TP53 mit einem Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht werden. Insgesamt waren für BRCA1, BRCA2 und TP53 die Missense-Varianten, die nach Standardkriterien als pathogen eingestuft würden, ebenfalls mit einem Brustkrebsrisiko verbunden, wobei das Risiko dem von Proteinkürzungsvarianten ähnlich war.

Diese Informationen sind sehr wertvoll und helfen uns bei der Beratung, insbesondere vor risikoreduzierenden Operationen

Tjoung-Won Park-Simon

„Die Ergebnisse der Studie erlauben eine präzisere Einschätzung des Erkrankungsrisikos für Brustkrebs. Das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs ist bei Genveränderungen im BRCA1-, BRCA2- und PALB2-Gen hoch. Veränderungen in den Genen ATM, CHEK2, BARD1, RAD51C, RAD51D sind mit einem moderat erhöhten Risiko assoziiert. Diese Informationen sind sehr wertvoll und helfen uns bei der Beratung, insbesondere vor risikoreduzierenden Operationen“, sagt Professorin Dr. Tjoung-Won Park-Simon, Bereichsleitung Gynäkologische Onkologie der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der MHH. Die Ergebnisse der Studie sind bereits in die neuen Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie eingeflossen.

Der Studie liegt eine umfassende Assoziationsanalyse zu Grunde. Es wurde ein Panel entwickelt, das aus 34 bekannten oder vermuteten Genen für die Anfälligkeit für Brustkrebs besteht. Mit diesem Panel sequenzierten die Forschenden die  genomische-DNA von mehr als 60.000 Frauen mit Brustkrebs und mehr als 53.000 Kontrollen, die an Studien des BCAC teilnahmen. „Mit Panel-Sequenzierung ist das Testen von größeren Gen-Gruppen möglich geworden. Jedoch ist in solchen Panels für viele Gene der Nachweis eines Zusammenhangs mit Krebs häufig schwach“, erklärt Dr. Natalia Bogdanova. „Die zugrundeliegenden Risikoschätzungen sind nicht genau, und es fehlen zuverlässige subtypspezifische Analysen. Um die mit dem Brustkrebsrisiko verbundenen Gene besser zu definieren, wurde  ein spezielles Panel entworfen. Die umfassenden Assoziationsanalysen haben zudem ermöglicht, das krankheitsspezifische Potenzial bestimmter Genmutationen festzustellen“, sagt die Leiterin des Strahlenbiologischen Forschungslabors in der Klinik für Strahlentherapie und Spezielle Onkologie der MHH. Mit den Daten konnten die Forschenden das Risiko von Brustkrebs insgesamt und Tumorsubtypen abschätzen, die mit Keimbahnprotein-Verkürzungsvarianten und seltenen Missense-Varianten in den untersuchten Genen assoziiert sind.


Quelle: Medizinische Hochschule Hannover

25.06.2021

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