Lungenkrebs

Neue Wirkstoffanwendung als mögliche personalisierte Therapie

Eine bisher als unbehandelbar geltende Untergruppe von Lungentumoren reagiert extrem empfindlich auf eine kürzlich zugelassene Gruppe von Krebsmedikamenten.

Studienleiter Sebastian Nijman (rechts) und Ferran Fece de la Cruz,...
Studienleiter Sebastian Nijman (rechts) und Ferran Fece de la Cruz, Co-Erstautor (links).
Quelle: Oxford University/James Hall

Lungenkrebs ist die tödlichste aller Krebsarten weltweit. Denn im Gegensatz zu anderen Tumoren treten bei Lungenkrebs eine hohe Zahl an genetischen Veränderungen auf, die ihn schwer behandelbar machen – eine Folge der krebserregenden Substanzen im Tabakrauch, der Hauptursache für Lungenkrebs. In 10 Prozent aller Lungentumore findet man Mutationen im Gen für ATM, einem zentralen Faktor für die DNA Reparatur. Patienten mit mutiertem ATM sprachen bisher auf keine der verfügbaren Therapien an.

Mit modernsten Hochdurchsatzanalysen, die den Effekt von Wirkstoffen auf den genetischen Zustand der Patienten untersuchen, gelang dem Team von Sebastian Nijman, Adjunct Principal Investigator am CeMM und Forschungsgruppenleiter am Ludwig Institute for Cancer Research in Oxford, eine überraschende Entdeckung: Krebszellen mit ATM-Mutationen sind empfindlich auf eine Substanz, die sogenannte MEK-Enzyme hemmt.

MEK ist Teil eines biochemischen Reaktionspfades, der für die Teilung einer Zelle von entscheidender Bedeutung ist. ATM spielt dagegen eine zentrale Rolle für die Reaktion der Zelle auf DNA-Schäden. Das Team unter der Leitung von Sebastian Nijman fand nun heraus, dass Lungenkrebszellen mit ATM Mutationen nicht mehr fähig sind, sich zu teilen und in den programmierten Zelltod, die sogenannte Apoptose, übergehen. Ein unerwartetes Ergebnis, da MEK-Inhibitoren bis dahin nur für die Behandlung von bestimmten Hautkrebsarten zugelassen waren, ihre Wirkung bei Lungenkrebs jedoch völlig unbekannt war.

„Normalerweise ist Lungenkrebs immun gegen MEK-Hemmung, die wird durch andere Signalwege kompensiert“, erklärt Ferran Fece, einer der beiden Erstautoren der Studie und ehemaliger PhD-Student am CeMM. „Die Krebszellen mit mutiertem ATM sind jedoch nicht dazu in der Lage, die MEK-Hemmung auszugleichen und sterben ab. Diese Art von unerwarteter Empfindlichkeit auf einen Wirkstoff wird in der Fachsprache „synthetic lethality“ genannt“.

Michal Smida, der andere Erstautor und ehemaliger PostDoc am CeMM, ergänzt: „Wir wussten, dass die Mutationen in Tumoren zu einer extremen Empfindlichkeit der Krebszellen auf manche Medikamenten führen kann. Doch diese Achillesfersen zu finden ist kompliziert, denn sie lassen sich nur schwer vorhersagen und sie sind extrem selten. Wir haben eine große Zahl an Gen-Wirkstoff-Kombinationen getestet, bevor wir diesen einen Treffer gelandet haben.“


Quelle: CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften

12.12.2016

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