Radioonkologie: Personalisierung im Fokus

Denn auch bei ein- und derselben Tumorart können solche molekular basierten Marker vorhersagen, ob eine Therapie anschlägt oder nicht. Nun erhalten sie auch zunehmend Eingang in die Radioonkologie. Die molekulare Klassifizierung anhand von Biomarkern wird bereits in naher Zukunft bei vielen Tumoren eine Schlüsselrolle für die Therapiestratifizierung spielen.

Für den 30. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) in Kassel stellten die Kongresspräsidenten Prof. Dr. Simone Marnitz, Berlin, und PD Dr. Gunther Klautke, Chemnitz solche personalisierten Ansätze in den Mittelpunkt.

Die molekulare Risikostratifizierung kann künftig Unter- und Übertherapien verhindern und stellt eine entscheidende Verbesserung der Stratifizierung für künftige Therapiestudien dar
Simone Marnitz

Beispiel Endometriumkarzinom: Hier wurden bereits molekulargenetische Subtypen etabliert (z. B. ultramutiert, hypermutiert, niedrige oder hohe Kopienzahl).¹ „Die molekulare Klassifikation des Endometriumkarzinoms ist der Schlüssel zum Verständnis heterogener Ergebnisse ganzer Studiengenerationen“, betont Prof. Simone Marnitz. So wurde in der PORTEC-3-Studie,² die verschiedene Regime von Radio- und Chemotherapie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Endometriumkarzinomen verglich, eine Stratifizierung nach bisherigen klinischen Prognosefaktoren (wie Alter, FIGO-Stadium etc.) durchgeführt. Später erfolgte eine Reklassifizierung mittels genomischer Untergruppen: p53-Mutationen in 22,7% der Fälle, POLE-Mutationen in 12,4% und Mikrosatelliteninstabilität (DNA-Mismatch-Reparatur) in 33,4% der Fälle. Nur 31,5% der Patientinnen wiesen kein spezielles molekulares Profil auf. Insgesamt zeigte sich ein hoher Vorhersagewert der Molekulargenetik auf die Prognose und den Nutzen der adjuvanten Therapie. Zum Beispiel profitierten besonders Frauen mit p53-Mutation, und zwar histologieunabhängig, von der adjuvanten Radiochemotherapie gefolgt von einer Chemotherapie (RCTX-CTX) mit einer signifikanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens. Patientinnen mit POLE-Mutation erreichten in beiden Studiengruppen, also auch unter alleiniger Chemotherapie, ein sehr gutes RFS. „Die molekulare Risikostratifizierung kann künftig Unter- und Übertherapien verhindern und stellt eine entscheidende Verbesserung der Stratifizierung für künftige Therapiestudien dar“, so Prof. Marnitz.

Personalisierte Behandlungen mit modernen strahlentherapeutischen Verfahren ermöglichen heute sogar kurative Therapieansätze bei fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC). Die leitlinienkonforme Therapie von Patienten mit NSCLC im Stadium III B und C ist die simultane Radiochemotherapie. Dank moderner Zielvolumendefinitionen mit Hilfe des PET-CTs und der IMRT-Technik können hier sicher Strahlendosen von 66 Gy und mehr appliziert werden. In Kombination mit einer simultanen (Cis)platinbasierten Chemotherapie-Doublette werden hier 5-Jahresüberlebensraten von 30 – 40% erreicht.³ Liegt bei den Patienten eine PD-L1-Expression bzw. ein TPS („PD-L1 tumor proportion score“) ≥ 1% vor, erfolgt quasi als Personalisierung die Gabe von Durvalumab über ein Jahr. Dadurch können die 5-Jahresüberlebensraten auf 50% gesteigert werden. Da PD-L1-Inhibitoren und Strahlentherapie viele positive Wechselwirkungen aufweisen, liegt der Schluss nahe, Strahlentherapie und CPI ohne begleitende Chemotherapie einzusetzen. Erste positive Ergebnisse zeigt hier die SPRINT-Studie⁴ zur personalisierten Radioimmuntherapie bei lokal fortgeschrittenem (LA) NSCLC, bei Patienten mit einem TPS von ≥ 50%. Nach drei Kursen Pembrolizumab wurden hypofraktioniert 20 x 2,75 Gy bzw. 20 x 2,4 Gy appliziert, gefolgt von einer Konsolidierung mit Pembrolizumab für ein weiteres Jahr. Das mPFS betrug 26 Monate, das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 78% und damit nicht schlechter als im PACIFIC-Trial. Unterstützt wird diese Beobachtung durch eine japanische Studie,⁵ in der die Betroffenen eine Strahlentherapie (60 Gy) mit simultan und konsolidierend Durvalumab erhielten und ein mPFS von 25,6 Monaten verzeichnen konnten.

Es muss auch im Zusammenhang mit der Strahlentherapie das Ziel sein, die Systemtherapie nach molekularpathologischen Markern im Sinne einer personalisierten Therapie, ähnlich wie im metastasierten Stadium, einzusetzen
Gunther Klautke

Bei Patienten mit einer EGFR-Treibermutation, die im Rahmen der LAURA-Studie nach einer Radiochemotherpie in einer randomisierten Doppelblindstudie Osimertinib, einen Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation (versus Placebo) erhielten, konnte das mittlere progressionsfreie Überleben (mPFS) von 5,6 Monate auf 39,1 Monate signifikant verbessert werden.⁶ Ansätze mit Tyrosinkinasehemmer (TKIs) der älteren Generation, die auch in Zellkulturen eine strahlensensibilisierende Wirkung zeigen, führten in Kombination mit einer Strahlentherapie beim Vorliegen einer EGFR-Mutation auch hier, bei deutlich geringeren Patientenzahlen, zu einem mPFS zwischen 18,6 und 24,5 Monaten,⁷ was wiederum dafür spricht, diese zielgerichtete Therapie mit einer Strahlentherapie ohne simultane Chemotherapie weiter zu untersuchen.

Unabhängig davon gibt es viele weitere Faktoren, die das Therapieergebnis beeinflussen können und möglicherweise auch die Therapiestrategie bzgl. Operation oder Strahlentherapie steuern könnten. So könnte eine geringe Expression von LKB1-Expression (ein Tumorsuppressorgen) eher für ein operatives Vorgehen sprechen, während eine hohe Expression von LKB1 mit geringen Lokalrezidiven und Fernmetastasen nach RCT vergesellschaftet ist.⁸ Ähnlich könnte man nach neoadjuvanter RCT anhand der Blutplättchenzahl⁹ eine Weiche bzgl. OP oder definitiver RCT sehen.

„Es muss auch im Zusammenhang mit der Strahlentherapie das Ziel sein, die Systemtherapie nach molekularpathologischen Markern im Sinne einer personalisierten Therapie, ähnlich wie im metastasierten Stadium, einzusetzen. Dazu wird eine ganze Reihe von Studien notwendig sein, und hier an unserem Jubiläumskongress sollte der Anstoß dafür gegeben werden“, wünscht sich Kongresspräsident PD Dr. Gunther Klautke. Auch DEGRO-Pressesprecherin Prof. Dr. Stephanie E. Combs, München, sieht in der Personalisierung die Zukunft der Radioonkologie: „Mit Hilfe molekular basierter Marker werden wir zukünftig bei allen Betroffenen den erfolgversprechendsten Therapieweg wählen und in der Strahlentherapie sogar die individuell ideale Dosis vorab bestimmen können.“

Literatur: