Erbsache Herzinfarkt - Risikogene enthüllen neue Mechanismen

Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) haben bei
Personen mit Herzinfarkt Gene entdeckt, die in überraschender Weise mit
diesem Krankheitsbild korreliert sind. Demnach sind viel mehr Mechanismen
für die Vererbung des Herzinfarktes wichtig, als bisher bekannt. Neue
Mechanismen bedeuten aber auch neue Ansätze für die Prophylaxe und Therapie
des Herzinfarktes.

Die vom BMBF im NGFN geförderten Wissenschaftler sind an drei großen
internationalen Studien federführend beteiligt, die am 8. Februar 2009 in
der renommierten Fachzeitschrift Nature Genetics in drei aufeinander
folgenden Artikeln veröffentlicht werden.

Die Wissenschaftler der Universität zu Lübeck entdeckten gemeinsam mit
deutschen (München, Kiel, Mainz und Regensburg), europäischen und
amerikanischen Kollegen auf den Chromosomen 3 und 12 Gene, deren Varianten
mit dem Herzinfarkt korreliert werden. Bei einem dieser Gene, dem so
genannten MRAS-Gen, wird angenommen, dass es eine wichtige Rolle in der
Gefäßbiologie einnimmt. Bei dem zweiten Gen, dem HNF1A-Gen, besteht eine
enge Beziehung zum Cholesterinstoffwechsel.
"Wir haben das gesamte menschliche Genom bei 1.200 Patienten mit Herzinfarkt
und einer gleich großen Anzahl von gesunden Probanden mit einer Million
genetischer Marker untersucht", erläutert Professor Jeanette Erdmann von der
Universität zu Lübeck das Vorgehen. Jeder DNA-Marker steht für einen
winzigen Chromsomenabschnitt und kann bei jedem Menschen in Varianten
vorkommen. Die Wissenschaftler haben nun errechnet, welche Varianten bei
Herzinfarktpatienten gehäuft vorkommen. Um dies statistisch abzusichern,
wurden Kontrolluntersuchungen an weiteren 25.000 Patienten und gesunden
Personen durchgeführt, die das Ergebnis klar bestätigten (Erdmann et al.
2009).

Mit einem ähnlichen Ansatz wurden drei weitere Gene auf den Chromosomen 2, 6
und 21 identifiziert, die man bisher nicht mit Herzinfarkt in Verbindung
gebracht hat. Sie spielen insbesondere bei dem Herzinfarkt in frühem Alter
eine Rolle. 12.000 Patienten mit Herzinfarkt wurden mit ebenso vielen
Gesunden verglichen, um dieses Resultat statistisch sicher zu untermauern.
Die Lübecker Wissenschaftler sowie weitere im NGFN geförderte Forscher sind
an dieser Arbeit, die im Namen des Myocardial Infarction Genetics Consortium
veröffentlicht wird (MIGen Consortium, 2009), maßgeblich beteiligt.
Diese Arbeit deutet auf einen komplexen Mechanismus: Menschen, die nicht nur
einen, sondern mehrere der genetischen Marker in sich tragen, hatten eine
mehr als doppelt so hohe Herzinfarktwahrscheinlichkeit. Je höher die Anzahl
der jetzt identifizierten Krankheitsgene, umso höher war das
Krankheitsrisiko.
"Erst die Entwicklung neuer statistischer und informatischer Methoden
erlaubt uns, Zusammenhänge in diesen enormen Datenmengen zu finden" betont
Privatdozentin Dr. Inke König. Das neu erworbene Wissen wird zukünftig
helfen, das Herzinfarktrisiko zu bestimmen, um frühzeitig präventiv tätig zu
werden. Das Ziel ist, das Risiko für das Entstehen eines Herzinfarktes durch
vorbeugende Maßnahmen zu verringern.

In der dritten Arbeit haben die Wissenschaftler auf dem Chromosom 6 eine
Region entdeckt, die mit der koronaren Herzerkrankung vergesellschaftet ist.
Das dort lokalisierte LPA-Gen reguliert die Konzentration eines Partikels,
das im Blut Fette transportiert. Dieses Ergebnis sowie die Ergebnisse der
ersten Studie erzielten die Wissenschaftler in dem von der EU geförderten
und in Lübeck koordinierten Konsortium Cardiogenics (www.cardiogenics.eu).
Das Besondere dieser Arbeit liegt in der hohen Dichte der genetischen
Information, die erreicht wurde, in dem die Wissenschaftler Kombinationen
aus bis zu zehn benachbarten Markern hinsichtlich ihres Einflusses auf das
Herzinfarktrisiko untersuchten (sog. Haplotypen; Trégouët et al. 2009). Die
Analysen waren so umfangreich, dass Dr. Trégouët aus Paris hierfür weltweit
erstmalig die Europäische EGEE Grid Struktur verwendet hat. Diese größte
multi-disziplinäre Infrastruktur der Welt besteht aus 41.000
Hauptprozessoren und kann 100.000 Rechenaufgaben gleichzeitig durchführen;
sie wird durch die EU gefördert.

"Kaum eines der neu identifizierten Gene passt in die etablierten Klischees
zur Entstehung des Herzinfarktes", hebt Professor Heribert Schunkert hervor.
Das erworbene Wissen in neue Ansätze zur Prophylaxe und Behandlung des
Herzinfarktes umzusetzen, ist nun hochaktuelle Aufgabe für die
Wissenschaftler.

 

Jährlich erleiden in Deutschland 274.000 Menschen einen Infarkt, 174.000
dieser Infarkte verlaufen tödlich. Dabei sind in zunehmender Weise auch
Frauen betroffen. Vererbbare Risikofaktoren spielen neben den bekannten
Risikofaktoren wie Alter, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes
mellitus, Zigarettenrauchen und Übergewicht eine erhebliche Rolle bei der
Entstehung der Erkrankung. Dies hatten die Lübecker Wissenschaftler schon
2007 in ihrer Studie zur Vererbung des Herzinfarktes im angesehenen New
England Journal of Medicine (s. NGFN Pressemeldung 18.07.2007) gezeigt
(Samani et al. 2007).
Aus Schleswig-Holstein waren neben den Lübecker Wissenschaftlern auch
Kollegen der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel an der Studie
beteiligt. Gemeinsam betreiben die beiden Schleswig-Holsteinischen
Universitäten die Biodatenbank "popgen". Für die neuen Studien hatten mehr
als 5.000 Schleswig-Holsteinische Patienten und Herz-gesunde Personen ihr
Blut an "popgen" gespendet.

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert die
Untersuchung der genetischen Ursachen für Herzerkrankungen seit 2001 im
Nationalen Genomforschungsnetz (NGFN). Die Förderung wird seit 2008 im
Bereich NGFN-Plus in dem Programm der Medizinischen Genomforschung
fortgeführt. Die hier vorgestellten Arbeiten wurden unter Beteiligung des
Integrierten Verbundes "Atherogenomics" im Rahmen von NGFN-Plus angefertigt.


Referenzen:
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Szymczak S, Tregouet DA, Iles MM, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F,
Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG,
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Schunkert H; WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association
analy¬sis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007 Aug
2;357(5):443¬53.

 

11.02.2009

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