"Drug repurposing"

Neue Aufgaben für bewährte Medikamente

Atmen, denken oder hören – nahezu alle lebenswichtigen Funktionen unseres Körpers sind davon abhängig, dass Ionenkanäle korrekt funktionieren. Defekte in diesen Proteinen, verursacht durch Punktmutationen, können zahlreiche Erberkrankungen auslösen.

© Anna Weinzinger

Atmen, denken oder hören – nahezu alle lebenswichtigen Funktionen unseres Körpers sind davon abhängig, dass Ionenkanäle korrekt funktionieren. Defekte in diesen Proteinen, verursacht durch Punktmutationen, können zahlreiche Erberkrankungen auslösen. Forscher der Fakultät für Lebenswissenschaften der Universität Wien und des Medical Centers der Universität Utrecht entwickeln computergestützte Methoden, um die Wirksamkeit bereits zugelassener Arzneimittel für neue Anwendungen im Bereich der seltenen genetischen Erkrankungen zu analysieren. Die Ergebnisse erschienen kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift "Frontiers in Pharmacology".

Schätzungen zu Folge leiden in Europa 30 bis 40 Millionen Menschen unter einer seltenen Erbkrankheit, auch wenn die einzelnen Erkrankungen oft nur wenige Patienten betreffen. Die Entwicklung neuer Medikamente ist in der Regel mit hohen Kosten verbunden, was gerade die Erforschung und Entwicklung neuer Therapien vor große Schwierigkeiten stellt. Dieses Problem spiegelt sich auch in den Zahlen wieder: für 90 Prozent der seltenen Erkrankungen gibt es keine wirksamen medikamentösen Therapien.

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Ein Rosiglitazon-Molekül gebunden an einen Ionenkanal. Anna Weinzinger und ihr Team nutzten diesen Arzneistoff, um neue Therapiemöglichkeiten für seltene Ionenkanalerkrankungen zu finden.

© Anna Weinzinger

Einen vielversprechenden Ansatz, um dieses Problem zu lösen, ist das sogenannte "drug repurposing", bei dem neue Anwendungen für bereits zugelassener Arzneimittel gefunden werden müssen. "Allerdings ist es sehr aufwendig, aus der Vielzahl zugelassener Medikamente jene herauszufiltern, die tatsächlich eine erwünschte Wirkung auf das jeweils defekte Protein haben", erklärt Studienautorin Anna Weinzinger. 

Das internationale Projektteam der Universität Wien und der Universität Utrecht erforscht neue kostengünstige Therapieansätze am Beispiel der extrem seltenen Ionenkanalerkrankung Cantú Syndrom.

Erfreulicherweise zeigte sich, dass die neu gefundenen Arzneistoffe auch bei verschiedenen Cantú Syndrom auslösenden Mutationen wirksam sind

Anna Weinzinger

"Unsere unkonventionelle Idee ist ganz einfach", so Xingyu Chen, Erstautorin der Studie und Studentin des Doktoratskollegs für Arzneistoffentwicklung ("MolTag") an der Universität Wien. "Als Ausgangspunkt für unsere Suche diente Rosiglitazon, ein Arzneistoff, der aufgrund seiner Nebenwirkungen, unter anderem an Kaliumionenkanälen, vom Markt genommen wurde. Wir benutzten diesen Arzneistoff als Werkzeug, um die Bindungsstelle für weitere Wirkstoffe zu finden. Mittels Moleküldynamiksimulationen konnten wir den Angriffspunkt von Rosiglitazon an unserem Protein auf atomarer Ebene aufklären. Die Erkenntnisse über den Bindemechanismus haben wir wiederum in ein dreidimensionales Interaktionsmuster umgeschrieben, welches dann zur Suche nach zugelassenen Arzneistoffen mit ähnlichen Eigenschaften herangezogen wurde."

"Überraschenderweise fanden wir auf diese Weise zahlreiche zugelassenen Medikamente, welche bisher nicht mit unserem Protein assoziiert waren", ergänzt Weinzinger. Die Korrektheit der in silico generierten Daten wurde durch Experimente, durchgeführt am Medical Center der Universität Utrecht, bestätigt. Erfreulicherweise zeigte sich, dass die neu gefundenen Arzneistoffe auch bei verschiedenen Cantú Syndrom auslösenden Mutationen wirksam sind. Die entwickelte Strategie ist nicht nur kostengünstig, sie kann für viele weitere Proteindefekte eingesetzt werden und liefert wertvolle Erkenntnisse zu Nebenwirkungen von bereits zugelassenen Medikamenten", so Weinzinger. 

Dieses Projekt wurde von "E-rare 2 Joint Transnational CantuTreat" und dem österreichischen Wissenschaftsfonds sowie dem Doktoratskolleg "MolTag" gefördert.


Quelle: Universität Wien

21.05.2019

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