Forscher sind Entstehung von Lymphknoten auf der Spur

Ein Team von Forschenden der Freien Universität Berlin unter Leitung von Prof. Dr. Sigmar Stricker und Dr. Pedro Vallecillo-García hat in Zusammenarbeit mit Kollegen vom Max Delbrück Center Berlin, dem Berlin Institute of Health, dem Max Planck Institut für molekulare Genetik Berlin, dem Institut Pasteur in Paris und der Universität Marseille, nun neue fundamentale Erkenntnisse über die früheste Phase der Entstehung dieser wichtigen Organe gewonnen, und konnte ein bisher dominierendes Modell widerlegen. Die Studie mit dem Titel „A subset of mesenchymal cells expressing the transcription factor Osr1 orchestrates lymph node initiation” ist gerade im internationalen Fachmagazin „Immunity“ erschienen. Demnach sind bislang wenig beachtete Stromazellen und ihre Interaktion mit Lymphgefäßzellen und mit Immunzellen für die Entstehung von Lymphknoten ausschlaggebend. Das könnte künftig auch zu neuen Erkenntnissen über Krankheitsprozesse führen.

Das Lymphsystem mit den Lymphknoten bildet eine maßgebliche Verteidigungsbarriere gegen Krankheitserreger. Lymphknoten sind komplexe Organe, die aus Lymph- und Blutgefäßen, einem bindegewebigen Stroma und einer Vielzahl an Immunzellen bestehen. Die Lymphknoten werden während der Embryonalentwicklung an strategischen Stellen des Körpers angelegt, typischerweise an Verzweigungspunkten von Lymph- und Blutgefäßen. Struktur und Funktion der Lymphknoten im Erwachsenenalter und ihre Funktion in der Immunabwehr sind vielfältig erforscht. 

Bekannt war bislang auch, dass mesenchymale Stromazellen, sogenannte Lymphoid Tissue Organizer Cells (LTos) am Ort der Lymphknoten-Entstehung eine wichtige Rolle spielen: sie produzieren ein Signalmolekül Namens CXCL13, ein sogenanntes Chemokin, das die ersten Immunzellen - sogenannte Lymphoid Tissue Inducer Cells, LTis - anlockt. 

Das Forschungsteam um Pedro Vallecillo-Garcia und Sigmar Stricker konnte nun den Transkriptionsfaktor OSR1 als neuen Marker und essentiellen Regulator für LTo Zellen und ihre Vorläufer identifizieren und darüber neue Einblicke in die Herkunft sowie die Funktion dieser wenig beschriebenen Stromazellen liefern. „Dadurch ist es uns möglich zu zeigen, dass LTos und Fettgewebe, in das Lymphknoten oft eingebettet sind, einen gemeinsamen Ursprung haben. Außerdem können wir dadurch zeigen, dass LTos an unterschiedlichen anatomischen Positionen ganz unterschiedliche Gene aktivieren, was einen neuen Einblick in die Heterogenität der Lymphknoten erlaubt“, sagt der Erstautor der Studie, der Biologe Dr. Vallecillo-García. Durch Studien an verschiedenen Knockout-Mausmodellen konnte das Team zudem zeigen, dass LTo Zellen ein Signalmolekül namens Retinsäure produzieren, das in ihnen selbst die Entstehung des Signalmoleküls CXCL13 steuert, was den Prozess der Lymphknotenbildung startet. Dies widerlegt eine bisher vorherrschende Meinung, Retinsäure werde von benachbarten Nervenzellen produziert. 

Überraschend war zudem, dass die LTo Zellen auch eine Rolle bei der Bildung der Lymphgefäße spielen. „Dass die Lymphgefäße für einen voll funktionsfähigen Lymphknoten erforderlich sind, war natürlich bekannt. Wir konnten jedoch zeigen, dass bereits die Anlage der Lymphgefäße in der Region des späteren Lymphknotens für dessen Initiation essentiell ist, und dass dies wird wiederum von des Stromazellen koordiniert wird. Die Lymphgefäß-Zellen produzieren daraufhin ein weiteres Signalmolekül, das CCL21. Wir zeigen durch eine Kombination an genetischen Mausmodellen, dass erst die gemeinsame Aktion von CXCL13 und CCL21 das effiziente Anlocken von LTi Zellen bewirkt. In anderen Worten, es braucht die kombinierte Aktivität von Stromazellen und Lymphgefäß-Zellen für die Lymphknoten-Entstehung“, betont Vallecillo-García. 

Durch diese Erkenntnisse konnte das Team das bisherige Modell der Lymphknoten-Entstehung, das von einer Retinsäureproduktion durch Nervenzellen und einer alleinigen Rolle von CXCL13 ausging, revidieren und um eine maßgebliche Komponente ergänzen. „Es wird zunehmend klar, dass mesenchymale Stromazellen während der Entwicklung und auch der Regeneration eine organisatorische Rolle spielen“, sagt Prof. Sigmar Stricker. „Wir konnten in vorherigen Arbeiten bereits eine ähnliche Rolle für muskelassoziierte Stromazellen zeigen. Nun können wir nachweisen, dass an der Stelle der Lymphknotenentstehung ähnliche Zellen über prinzipiell dieselben Kommunikationskanäle – Chemokin-Signalmoleküle und die extrazelluläre Matrix - mit anderen Zellen kommunizieren. Es scheint sich also um ein universelles Prinzip der Koordination von Organogenese- oder Regenerationsprozessen zu handeln.“ Das Team hofft daher, in der Zukunft durch die Erforschung der bisher wenig beachteten Stromazellen und ihrer Interaktionen mit Immunzellen neue Erkenntnisse über Krankheitsprozesse zu gewinnen. (cxm) 

Quelle: Freie Universität Berlin

12.05.2023

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