Analyse von DNA-Reparaturmechanismen in Zellen per Fluoreszenz-Mikroskopie.

Quelle: Conrad von Schubert

Onkologie

So treiben Forscher Krebszellen die Resistenzen aus

Wie Krebszellen sich nach einer Therapie selbst reparieren, haben Forscher unter der Co-Leitung der Universität Bern und des Niederländischen Krebsforschungszentrums (NKI) untersucht. Ihre neuen Erkenntnisse zu den Mechanismen der Krebstherapieresistenz tragen dazu bei, resistente Tumore effizienter zu bekämpfen.

Die DNA in unseren Zellen ist ständig Schädigungen ausgesetzt, welche insbesondere durch den normalen Stoffwechsel der Zellen verursacht werden. Aktuelle Schätzungen gehen von bis zu 70.000 Schädigungen pro Zelle pro Tag aus. Diese Schäden können gesunde Zellen aber reparieren, zum Beispiel mit Hilfe der Proteine BRCA1 und BRCA2. Wenn diese allerdings defekt sind, kommt es zu einer vermehrten Anzahl von DNA-Mutationen, die Krebs verursachen können. Vor allem die Entstehung von Brust- und Eierstockkrebs wird mit Schäden an diesen beiden Reparatur-Proteinen in Verbindung gebracht.

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Resistente Zellen mit wiederhergestellter DNA-Reparatur. Blau: DNA in Zellkernen, Grün: PAR-Ketten (Plattform für DNA-Reparaturproteine), Rot: rekrutierte DNA-Reparaturproteine, und Mix aller 3 Farben
Quelle: Universität Bern

Tumore, die einen solchen Defekt aufweisen, können mit Hilfe einer neuen Therapie mit sogenannten PARP-Inhibitoren bekämpft werden. Wenn das Protein PARP, das ebenfalls an der DNA-Reparatur beteiligt ist, zusätzlich zu den defekten Reparatur-Proteinen blockiert wird, sterben die Krebszellen ab, während die gesunden Körperzellen (mit noch funktionierenden Reparatur-Proteinen) überleben. Trotz des klinischen Erfolgs der PARP-Inhibitoren kommt es bei Patientinnen und Patienten aber leider häufig zur Entstehung einer Resistenz. Die genauen Ursachen dieser Resistenz sind noch unklar.

In enger Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute (NKI) in Amsterdam (Jonkers Labor), dem Institute of Cancer Research in London (Lord Labor), dem Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute in Toronto (Durocher Labor) und dem  Genome Integrity Laboratory in Oxford (Chapman Labor) hat ein Forschungsteam der Universität Bern nun drei verschiedene Resistenzmechanismen gegen diese PARP-Inhibitoren identifiziert. Die Erkenntnisse können dazu verwendet werden, neue Ansätze gegen Therapieresistenzen zu entwickeln. Durch diese Forschung wurden auch neue Einsichten in grundsätzliche Mechanismen der DNA-Reparatur gewonnen. Die Resultate wurden in den Fachzeitschriften "Cancer Cell", "Cell Reports" und "Nature" publiziert.

Mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 und der zielgerichteten Abschaltung von Genen konnten die Forschenden herausfinden, welche Gene die DNA-Reparatur im Zusammenhang mit der Krebstherapie steuern. Sie modifizierten Millionen von BRCA-mutierten Krebszellen genetisch, wobei sie im Durchschnitt nur 1 Gen pro Zelle veränderten. Nachdem diese Millionen von Zellen dann mit PARP-Inhibitoren behandelt wurden, blieben jene Zellen übrig, die aufgrund bestimmter genetischer Veränderungen resistent wurden und die Behandlung überlebten. "Die Veränderungen in diesen Zellen gaben uns dann einen Hinweis, welche Gene in der Resistenzentwicklung involviert sind", sagt Sven Rottenberg von der Vetsuisse-Fakultät der Universität Bern. Hierzu kultivierten die Forschenden die Tumorzellen auch in einer dreidimensionalen Matrix, was den Vorteil bietet, dass diese Zellkulturen den echten Tumoren ähnlicher sind. Mit Hilfe dieser Tests entdeckten die Forscher, dass der Erfolg der PARP Inhibitoren abhängig ist von der Funktion von weiteren Proteinen, welche ebenfalls bei der Reparatur von DNA-Brüchen involviert sind. Fällt die Funktion dieser zum Teil neu entdeckten Proteine aus, kommt es zur Resistenz gegen die PARP-Inhibitoren.

Dies eröffnet Therapiemöglichkeiten für Patientinnen und Patienten, bei denen der Krebs nach einer anfänglich erfolgreichen PARP-Inhibitor-Behandlung erneut auftritt

Sven Rottenberg

Durch das Verständnis der genauen Resistenzmechanismen ergeben sich neue Chancen: "In unseren Modellen haben wir gesehen, dass die Tumore, die gegen eine Behandlung durch PARP-Inhibitoren resistent sind – aufgrund des Ausfalls von weiteren DNA Reparatur-Proteinen – durch Radiotherapie oder bereits etablierten Krebsmedikamenten wie Temozolamid bekämpft werden können. Dies eröffnet Therapiemöglichkeiten für Patientinnen und Patienten, bei denen der Krebs nach einer anfänglich erfolgreichen PARP-Inhibitor-Behandlung erneut auftritt", erklärt Rottenberg. Seine Forschungsgruppe arbeitet daran, weitere Schwachstellen der resistenten Tumore zu finden, mit der Hoffnung, neue Therapieansätze zu entwickeln und die Resistenz von Krebs, der aufgrund defekter Reparatur-Proteine entsteht, zu überwinden.


Quelle: Universität Bern

30.07.2018

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