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Immuntherapie: Mikroumgebung des Tumors hilft bei Vorhersage des Therapieerfolgs
Ein internationales Forscher:innenteam unter Leitung von Francesca Finotello vom Digital Science Center (DiSC) und dem Institut für Molekularbiologie hat aus Transkriptomik-Daten von Tumoren eine molekulare Signatur abgeleitet, die die wichtigsten Quellen der Heterogenität der Mikroumgebung eines Tumors quantifiziert.
Diese innovative Signatur, die die Forscher iHet nennen, bietet tiefere Einblicke in die Reaktionen von Tumoren auf Immuntherapien und könnte die Behandlung von Krebspatienten verbessern.
„Tumore weisen eine bemerkenswerte Heterogenität in ihrer Zell- und Molekularstruktur auf. Diese Vielfalt erschwert die Behandlung erheblich“, betont Bioinformatikerin Francesca Finotello vom Digital Science Center und dem Institut für Molekularbiologie, Lead-Autorin eines kürzlich erschienen Artikels in der Fachzeitschrift iScience. Gemeinsam mit Kollegen der Medizinischen Universität Innsbruck, der Universitäten Eindhoven und Leiden sowie vom University College London hat sie die iHet-Signatur entwickelt. Diese Signatur wird mit der Antitumor-Immunität bei verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht und ermöglicht es, präzise vorherzusagen, wie gut ein Tumor auf eine Immuntherapie ansprechen wird.
Bildquelle: Universität Innsbruck; Illustration: Maddalena Scudellaro und Francesca Finotello
Immuntherapien zur Behandlung von Krebs haben in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen: Statt Krebszellen direkt anzugreifen, zielt eine Immuntherapie auf das körpereigene Immunsystem ab und befähigt es, den Krebs zu bekämpfen. „Leider ist es sehr schwierig, vorherzusagen, ob ein Patient auf die Immuntherapie anspricht oder nicht. Das liegt auch an der Heterogenität der Mikroumgebung eines Tumors, und genau da setzen wir an“, sagt Finotello.
In der aktuellen Studie haben die Forscher um Finotello einen systembiologischen Ansatz verwendet, um die Heterogenität in der Mikroumgebung von Tumoren zu analysieren. Sie haben Daten von Lungenkrebsproben verwendet, konkret von nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen, die von mehr als 1000 Patienten stammten. Mit einer speziellen Methode namens Multi-Omics Factor Analysis (MOFA) konnten sie die wichtigsten Quellen der Heterogenität in der Mikroumgebung des Tumors identifizieren. „Wir haben zunächst aus diesen Proben einige interpretierbare, hochrangige Merkmale abgeleitet, die Aufschluss darüber geben, welche Zelltypen vorhanden sind und welche Transkriptionsfaktoren und -wege in der Mikroumgebung des Tumors aktiv sind. Anschließend haben wir mithilfe von MOFA ermittelt, welche Merkmale innerhalb von und zwischen Tumoren am stärksten variieren, und daraus die iHet-Signatur abgeleitet. Anhand der Analyse von mehr als 6000 Patientenproben konnten wir zeigen, dass diese Signatur auch in anderen Krebsarten konserviert ist und mit der Krebsimmunität in Verbindung steht“, erläutert die Bioinformatikerin.
Ein bedeutender Aspekt der aktuellen Arbeit ist die verbesserte Vorhersagegenauigkeit eines möglichen Behandlungserfolgs, vor allem durch die Integration digitaler Pathologiedaten, um in der iHet-Signatur „gute“ – die der Immunaktivität gegen Krebs zugrunde liegen – von „schlechten“ Mechanismen zu unterscheiden – das heißt, von negativen Rückkopplungsmechanismen, die als Reaktion im Tumor entstehen, um unser Immunsystem in Schach zu halten. „Wir haben speziell digitale Pathologiedaten verwendet, um in der iHet-Signatur jene Merkmale zu korrigieren, die mit dem Ausschluss von Immunzellen aus dem Tumor verbunden sind”, erläutert Finotello. „Ein wichtiger Beitrag ist – neben den aktuellen Vorhersagen – die Interpretierbarkeit der Signatur, die die Tür zu tiefergehenden Analysen jener Faktoren öffnet, die für Erfolg oder Misserfolg der Immuntherapie ausschlaggebend sind und die gezielt angesprochen werden könnten, um die klinische Wirksamkeit von Therapien zu verbessern.“
Quelle: Universität Innsbruck
12.09.2024
