HIV
Wie Therapeutika wirken und Viren Resistenzen entwickeln
Mittels höchstauflösender bildgebender Verfahren haben Wissenschaftler der Molecular Medicine Partnership Unit, einer Kollaboration zwischen Universitätsklinikum Heidelberg und EMBL, die bislang detailliertesten dreidimensionalen Einblicke in den Aufbau der Hülle von unreifen HI-Viren erzielt. Sie konnten damit zeigen, wie eine neue Art potentieller Therapeutika, die zurzeit in der klinischen Prüfung sind, auf HI-Viren wirken und wie manche Viren gegen eine frühere Form dieser Wirkstoffe Resistenzen entwickeln.
Der AIDS-Erreger HIV kommt in zwei Formen vor - der unreifen, nichtinfektiösen und der reifen, infektiösen Form. Verlassen unreife HIV-Partikel Zellen im Körper eines Infizierten, werden die Bausteine der Virushülle zur reifen Form neu zusammengesetzt. Diese Viren können dann weitere Körperzellen befallen. Die neue Gruppe von Wirkstoffen verhindert diese Reifung - wie war bislang jedoch unklar.
Die Teams um John Briggs, EMBL, und Hans-Georg Kräusslich, Geschäftsführender Direktor des Instituts für Infektiologie am Universitätsklinikum Heidelberg, untersuchten eine wichtige Verbindung zwischen Hauptbestandteilen der Virusstruktur: die Schnittstelle zwischen dem so genannten Protein Capsid und dem Spacer Peptid 1. Wird diese Stelle nicht durchtrennt, kann der Virus seine einzelnen Teile nicht neu zusammensetzen und damit nicht reifen. Mit Hilfe höchstauflösender bildgebender Verfahren, der so genannten Kryo-Elektronentomographie kombiniert mit einer speziellen Computeranalyse der Daten ("subtomogram averaging"), erzielten die Forscher dreidimensionale Einblicke im Bereich von weniger als einem Nanometer: Dabei stellten sie fest, dass die Schnittstelle in der unreifen Virusform so versteckt liegt, dass die Schneidewerkzeuge des Virus sie nicht durchtrennen können. Damit der Virus reifen kann, muss die Virusstruktur also so verändert werden, dass die Schnittstelle zugänglich wird.
Wirkstoff schließt Virus in unreifer Form ein
"Als wir uns den Virus mit einem der Wirkstoffe ansahen, entdeckten wir, dass der Wirkstoff nicht - wie man erwarten könnte - den direkten Zugang der Schnittwerkzeuge zur Schnittstelle blockiert", sagt Florian Schur, der die Arbeiten im Labor von John Briggs ausführte. "Stattdessen stabilisiert der Wirkstoff die Virusstruktur in ihrer unreifen Form. Somit wird verhindert, dass die Schnittstelle geschnitten werden kann."
Als die neuen Wirkstoffe erstmals entwickelt wurden, zeigten Wissenschaftler, dass HI-Viren mit bestimmten Genmutationen resistent waren. Mit den neuen Heidelberger Erkenntnissen - so sieht die Schnittstelle genau aus und so funktionieren die neuen Wirkstoffe - sind die Forscher jetzt in der Lage, die Effekte dieser Genmutationen zu verstehen: "Der Virus wird nicht resistent indem er den Wirkstoff davon abhält, an ihn zu binden sondern durch Mutationen, die die unreife Virusstruktur destabilisieren", sagt Kräusslich. "So kann sich die Struktur neu anordnen, die Schnittstelle wird zugänglich und kann geschnitten werden, auch mit dem Wirkstoff."
Neue Therapeutika werden dringend benötigt
Nun wollen die Forscher Virus und Wirkstoffe noch detaillierter untersuchen um zu verstehen, wie genau sich der Wirkstoff an die Virus-Proteine anlagert. Die Daten könnten dabei helfen, neue dringend benötigte Therapeutika zu entwickeln.
"AIDS ist noch immer nicht heilbar, es gibt keine wirksame Impfung dagegen, und Resistenzen gegen die verfügbaren Medikamente nehmen rasch zu", betont Kräusslich. Mehr als 36 Millionen Menschen sind weltweit mit dem HI-Virus infiziert, etwa 1,2 Millionen Infizierte sterben jährlich an AIDS.
Literatur:
Schur FKM et al. An atomic model of HIV-1 capsid-SP1 reveals structures regulating assembly and maturation. Science, 14 July 2016. DOI: 10.1126/science.aaf9620
Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg
25.07.2016
