News • Potential für Metastasen

Neuer Marker zeigt Beweglichkeit von Krebszellen

Wissenschaftler unter Federführung der Universität Leipzig haben eine neue Anwendung des wissenschaftlichen Fachgebiets der „Physics of Cancer“ in der Onkologie gefunden, das damit erstmals deren Anwendbarkeit in der Medizin belegt.

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Zwei „Aggregatzustände“ von Krebszellclustern, blau: dicht gedrängte, eher rundliche Krebszellen klemmen sich gegenseitig ein und können sich nicht bewegen („Jamming“). Grün: länglichere, lockerer gepackte Krebszellen können sich aneinander vorbeidrängen und somit andere Gewebe befallen. Diese Zellparameter prognostizieren eine bessere (blau) oder. schlechtere (grün) Überlebenswahrscheinlichkeit.

Bildquelle: Dr. Hans Kubitschke/Universität Leipzig

Basierend auf Gewebe- und Zellmechanik sowie dem Einsatz von maschinellem Lernen, haben sie einen Marker für die Beweglichkeit (Motilität) von Krebszellen in der digitalen Pathologie entwickelt. Die neue Information über Brusttumore, die der Marker liefert, verbessert die Vorhersage des Riskos für das Auftreten von Metastasen selbst nach einem Jahrzehnt. Ihre neuen Erkenntnisse haben die Forschenden im Fachjournal „Physical Review X“ veröffentlicht

In einer retrospektiven Studie mit 1.380 Brustkrebspatientinnen, die in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Axel Niendorf von der Pathologie Hamburg-West entstand, fand der Doktorand Pablo Gottheil von der Universität Leipzig heraus, dass ein gemeinsamer Übergang der Krebszellen zur Beweglichkeit, in Fachkreisen bekannt als „Unjamming“, das Risiko für Fernmetastasen signifikant erhöht. Fernmetastasen entstehen, wenn die Krebszellen andere Organe befallen. „Dieser Prozess spielt eine entscheidende Rolle bei der Krebsaggressivität und könnte ein wichtiger zusätzlicher Prognosefaktor für das Streuungsrisiko eines Tumors sein“, sagt Prof. Dr. Josef Alfons Käs, Leiter der Abteilung für Physik weicher Materie an der Universität Leipzig.

Im Primärtumor bilden die Krebszellen Cluster, in denen sie dichtgedrängt sind, so dass sie sich gegenseitig einklemmen („Jamming“) und sich nicht bewegen können. Im Verlauf des Tumorwachstums kommt es zu einem kollektiven Beweglichkeitsübergang, wodurch die Krebszellen den Tumor verlassen und streuen können. Dabei nehmen die Krebszellen eine längliche Form an, die es ihnen ermöglicht, sich aneinander vorbeizudrücken. Die in der Diagnose von Brustkrebs verwendeten histologischen Tumorschnitte sind statische Bilder, in denen die Zellbewegung nicht verfolgt werden kann. „Nun haben wir erkannt, dass wir anhand länglicher Form und geringerer Dichte bewegliche Krebszellen in diesen histologischen Bildern identifizieren können. Wir haben also einen ersten Marker entwickelt, der es ermöglicht, bewegliche Krebszellen, die sich ausbreiten und deshalb streuen können, in histologischen Tumorschnitten zu erkennen. Wir konnten zeigen, dass eine hohe Anzahl solcher beweglicher Zellen in einer Tumorprobe das Risiko einer Metastasierung deutlich erhöht“, erläutert Biophysiker Käs.

Mithilfe des neuen Markers gelang es den Forschern, vitale Zellen in primären...
Mithilfe des neuen Markers gelang es den Forschern, vitale Zellen in primären Brustkrebsexplantaten zu verfolgen. (a) Explantat eines primären Mammakarzinoms. Gelbe Linien zeigen die Bewegungsspuren der Zellkerne in einem 150-minütigen Zeitintervall. Eine Region mit unkorrelierter Zellbewegung mit beweglichen ("unjammed") Krebszellen wird hier sichtbar. (b) Die Zellkerne wurden segmentiert, und ihr entsprechendes Seitenverhältnis (aspect ratio; AR) wurde farbkodiert (rot für hohe AR, länglich; grün für kleine AR, rund). Die Region der beweglichen Zellen weist im Vergleich zu den benachbarten Zellen eine länglichere Form der Zellkerne auf. Diese Analyse wird für die gleiche Probe wie in (a) für eine xy-Ebene in der Mitte der Probe durchgeführt. (c) Vergrößerung der einzelnen Spuren eines Zellkerns im Bereich der beweglichen Krebszellen (grüne Umrisse) und eines Zellkerns in der umgebenden Matrix der Zellen (blaue Umrisse). Die Beobachtungszeit beträgt 35 Minuten, dargestellt in 5-Minuten-Schritten. Die sich bewegende Zelle verformt sich aktiv und dehnt sich aus, während die ruhende Zelle eine konstante runde Form aufweist. (d) Verschiebung einer beweglichen Zelle (grüne Linie) und einer ruhenden Zelle (blaue Linie). Die Verschiebung der beweglichen Zelle nimmt mit der Zeit zu und überschreitet einen typischen Zellradius (gestrichelte rote Linie, 8 μm). Die Verschiebung der ruhenden Zelle nimmt nur in den ersten 15 Minuten aufgrund von Fluktuationen innerhalb des von den umgebenden Zellen gebildeten Käfigs zu.

Bildquelle: Gottheil et al., Physical Review X 2023 (CC BY 4.0)

„Die Brustkrebstherapien könnten erheblich verbessert werden, wenn eine präzisere Diagnostik möglich wäre. Es gibt viele verschiedene, differenzierte Behandlungsansätze. Da allerdings die momentane Diagnostik nicht genau vorhersagen kann, wie die Krankheit voranschreiten kann, kommt es zur Über- und Unterbehandlung der Patientinnen“, erklärt Käs. Ein wesentlicher Aspekt der Prognose bestehe darin, vorherzusagen, ob sich Metastasen im Körper bilden werden. Ein hohes Risiko stellen befallene Lymphknoten in der Achselhöhle dar. Allerdings entwickeln etwa 30% der Frauen mit befallen Lymphknoten keine Fernmetastasen, während bei 30% der Frauen ohne befallene Lymphknoten der Tumor im Körper streuen kann. 

Der von Käs und seinen Kollegen entwickelte, neue prognostische Marker hat laut der zugrunde liegenden Studie eine klinisch relevante Vorhersagekraft, die vergleichbar ist mit dem bisher in der Diagnostik angewandten Lymphknotenstatus. Dabei seien die beiden diagnostischen Kriterien in ihrer Vorhersagekraft komplementär und korrigierten so gegenseitig ihre Fehlvorhersagen. Dadurch bestehe die Möglichkeit, dass weniger Frauen über- oder untertherapiert werden. Vor allem erlaube der neue Marker eine frühere Prognose, da er bereits eine Vorhersage machen kann, bevor die Krebszellen den Tumor verlassen haben. Damit könne auch für Patientinnen in einem frühen Krankheitsstadium eine Prognose abgegeben werden, bei denen der Lymphknotenstatus noch nicht greift. Deshalb könnte der neue Ansatz der Forschenden gerade bei der frühen Identifizierung besonders aggressiver Tumore relevant sein. 

Diese Ergebnisse konnten nur durch die enge Zusammenarbeit mit Medizinern gewonnen werden. Ohne die große Anzahl von digitalen histologischen Schnitten von Brusttumoren, die von Prof. Niendorf zur Verfügung gestellt wurden, hätte die Studie Käs zufolge nicht durchgeführt werden können. Die Klinik für Frauenheilkunde am Universitätsklinikum Leipzig unter der Leitung von Prof. Dr. Bahriye Aktas stellte vitale Brusttumor-Explantate zur Verfügung. Damit konnten die Biophysiker bestätigen, dass die morphologischen „Unjamming“-Kriterien tatsächlich auf bewegliche Krebszellen zutreffen. Prof. Dr. Markus Löffler vom Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie der Universität Leipzig und sein Team unterstützten das Projekt mit der klinischen Auswertung und Interpretation. „Ich freue mich sehr über diese spannenden Ergebnisse. Mit der Evaluation des Unjammings steht uns in Zukunft ein weiterer prognostischer Marker zur Verfügung, der unser bisheriges diagnostisches Spektrum sinnvoll ergänzen kann. Bevor der Marker jedoch Einzug in die klinische Praxis halten kann, sind zunächst weitere prospektive Studien notwendig“, betont Prof. Dr. Bahriye Aktas. Da sich das Verfahren nicht auf spezifische Moleküle im Tumor verlässt, könnte es auch bei anderen Tumortypen angewendet werden. Es besteht nach Ansicht der Forschenden somit die Möglichkeit, das Verfahren bei 92% aller Krebspatient:innen anzuwenden. Darüber hinaus kann „Unjamming“ ein wichtiger pathologischer Faktor bei anderen Erkrankungen, wie zum Beispiel Asthma, sein. 

Mit weltweit über zwei Millionen Erkrankungen jährlich ist Brustkrebs die mit Abstand häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Im Jahr 2018 starben mehr als 600.000 Frauen mit Brustkrebs, vor allem aufgrund der systemischen, invasiven Natur der Krankheit. 


Quelle: Universität Leipzig

11.07.2023

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