Leber steuert Auszehrung bei Krebs
Überaktiver Genschalter in der Leber lässt Blutfettwerte sinken
Viele Krebspatienten verlieren in dramatischem Ausmaß Fett- und Muskelmasse. Die extreme Auszehrung ist sogar häufig die eigentliche Ursache von Krebstodesfällen.
Heidelberger Wissenschaftler entdeckten nun an Mäusen, dass Tumoren die Produktion eines zentralen Genschalters in der Leber anregen. Die Aktivität des Schalters senkt den Blutfettspiegel, so dass die Tiere abmagern. Die Forscher zeigen erstmals, dass die krebsbedingte Auszehrung zentral von der Leber gesteuert wird. Das Ergebnis kann Wege aufzeigen, um den fatalen Verlust an Körpermasse zu bremsen.
Unter Kachexie oder auch Auszehrung leiden je nach Tumorart bis zu 70 Prozent aller Krebspatienten. Kennzeichnend dafür ist dramatischer Gewichtsverlust, der unabhängig von der Nahrungsaufnahme auftritt. Besonders häufig und auch besonders stark betroffen sind Patienten mit Krebserkrankungen des Verdauungstrakts und der Lunge. Hier kann es zu einem Verlust von bis zu 80 Prozent des Körperfetts und der Skelettmuskelmasse kommen. Der Schwund der Muskulatur macht die Kranken schwach und immobil und verschlechtert das Ansprechen auf die Therapie. Geschätzte 20 Prozent der Krebstodesfälle gelten als direkte Folge der Kachexie, häufige Todesursache ist ein Versagen der Atemmuskulatur.
"Früher glaubten die Ärzte, dass der Krebs den Stoffwechsel so programmiert, dass alle Energie in das Tumorwachstum fließt", sagt Prof. Dr. Stephan Herzig, der eine Brückenabteilung des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Universität Heidelberg und des Universitätsklinikums Heidelberg leitet.
Heute gehen Forscher dagegen davon aus, dass die Kachexie eine Reaktion des Körpers auf verschiedene schädliche Stimuli ist, die direkt vom wachsenden Tumor ausgehen. Bei der Suche nach den Ursachen für die Kachexie nahm der Stoffwechselexperte Stephan Herzig nun erstmals die Rolle der Leber als Steuerzentrale des Stoffwechsels ins Visier. "Kachexiepatienten haben oft eine entzündliche Fettleber - das war für uns ein starkes Indiz für eine Beteiligung des Organs."
Krebskranke Mäuse, so entdeckten die Forscher, haben einen extrem niedrigen Blutfettspiegel - damit fehlt ihrem Körper die wichtigste Energiequelle. In der Leber selbst lagern sie dagegen Fett ein. Die niedrigen Blutfettwerte kommen dadurch zustande, dass die Leber der kranken Tiere nur noch sehr wenig VLDL (very low density lipoprotein) ausschüttet - dieses Lipoprotein ist das Vehikel, das Fette im Blut transportiert. Darüber hinaus sind in der Leber krebskranker Mäuse die Gene für alle wichtigen Schritte der Fettsynthese blockiert.
"Das ist ein deutlicher Hinweis, dass ein zentraler Genschalter in der Leber die Kachexie antreibt", so Stephan Herzig. Der Forscher suchte daher bei krebskranken und gesunden Mäusen gezielt nach Unterschieden bei den Schalterproteinen, die die Genaktivität und damit auch den Energiestoffwechsel der Leber steuern. Tatsächlich entdeckte Herzigs Team deutliche Differenzen beim bisher wenig erforschten Genschalter TSC22D4, der in der Leber krebskranker Mäuse in größerer Menge vorkommt als bei gesunden Artgenossen.
Herzigs Team wies nach, wie wichtig die Rolle von TSC22D4 bei der Entstehung einer Kachexie ist: Die Forscher legten den Schalter spezifisch in der Leber der Tiere still. Daraufhin bildete das Organ wieder ausreichend VLDL, so dass der Blutfettspiegel der kranken Tiere anstieg. Außerdem wurden die an der Fettsynthese beteiligten Gene wieder angekurbelt.
"Unsere Ergebnisse belegen zum ersten Mal, dass der dramatische Verlust an Körpermasse zentral von der Leber reguliert sein könnte", so Stephan Herzig.
"Inzwischen wissen wir außerdem, dass TSC22D4 in Leberzellen des Menschen genau die gleiche Wirkung hat. Es gibt Hinweise darauf, dass sich der Genschalter über bestimmte Stoffwechselprodukte steuern lässt und so die fatale Auszehrung möglicherweise gebremst werden könnte. Dieser Ansatz ist allerdings experimentell noch nicht belegt, das wollen wir im nächste Schritt untersuchen."
Allan Jones, Kilian Friedrich, Maria Rohm, Michaela Schäfer, Carolyn Algire, Philipp Kulozik, Oksana Seibert, Karin Müller-Decker, Tjeerd Sijmonsma, Daniela Strzoda, Carsten Sticht, Norbert Gretz, Geesje M. Dallinga-Thie, Barbara Leuchs, Manfred Kögl, Wolfgang Stremmel, Mauricio Berriel Diaz und Stephan Herzig: Transforming growth factor-beta1 Stimulated Clone-22 D4 is a molecular output of hepatic wasting metabolism EMBO Molecular Medicine 2013,
DOI: 10.1002/emmm.201201869
14.01.2013
