Kleine Aβ-Oligomere (links: Kryo-Elektronenmikroskopie) sind Klümpchen aus...
Kleine Aβ-Oligomere (links: Kryo-Elektronenmikroskopie) sind Klümpchen aus wenigen Aβ-Molekülen. Sie lagern sich aneinander zu kurzen, wurmartigen Strukturen, den sogenannten Protofibrillen (rechts: Rasterkraftmikroskopie). In saurem Milieu bilden sich Aβ-Oligomere sehr schnell und verklumpen zu großen Partikeln, aus denen sich nach Neutralisierung des pH-Werts Protofibrillen herauslösen (rechts, rote Pfeile).

© Forschungszentrum Jülich, HHU Düsseldorf / Wolfgang Hoyer

News • Aβ-Oligomere als Demenztreiber

Alzheimer-Forschung: Auf der Spur der Proteinklumpen

Kleine Zusammenlagerungen von Proteinen, sogenannte Aβ-Oligomere, gelten als Hauptverdächtige für die Entstehung der Alzheimer-Demenz. Wo und unter welchen Bedingungen die schädlichen Verklumpungen entstehen, ist bislang jedoch noch unklar.

Forschende der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und des Forschungszentrums Jülich haben nun zusammen mit Partnern der Universität und Uniklinik Köln festgestellt, dass ein leicht saures Milieu für die Entwicklung förderlich ist. Die Oligomere bilden sich darin rund 8.000-mal schneller als bei einem neutralen pH-Wert, wie die Forschenden in der Fachzeitschrift Nature Communications schreiben. Ein solch leicht erniedrigter pH-Wert liegt etwa in bestimmten Unterstrukturen der Nervenzellen vor. 

Die genauen Ursachen der Alzheimer-Demenz sind trotz intensiver Forschung immer noch nicht vollständig geklärt. Jahrzehntelang standen charakteristische Eiweißablagerungen im Fokus, die mit dem Mikroskop gut sichtbar sind und sich im Gehirn der Erkrankten nachweisen lassen. Heute haben Forschende dagegen vorrangig deren „kleinere Verwandte“, die Oligomere, im Blick. Dabei handelt es sich ebenfalls um Zusammenballungen des Peptids Amyloid-beta (Aβ), allerdings von deutlich geringerem Ausmaß, die typischerweise nur aus einigen wenigen Einheiten bestehen.

Aβ ist an sich nicht schädlich und kommt auch bei Gesunden vor. Es tendiert dazu, sich zu schädlichen Strukturen zusammenzufügen, etwa wenn Stoffwechselprozesse im Gehirn gestört sind. Die biochemischen Prozesse, die diese toxischen Oligomere auslösen, gelten als Auslöser der Alzheimer-Demenz. Es ist allerdings unklar, wo und wie diese Oligomere entstehen. Der Prozess ließ sich im Reagenzglas bis jetzt nicht realitätsnah nachvollziehen. Denn die dazu benötigten Mengen an Aβ sind weitaus größer als die Mengen, die in der Hirnflüssigkeit nachgewiesen wurden.

In der nun veröffentlichten Arbeit konnten die Forschenden jetzt zeigen, dass die Entstehung der Oligomere hochgradig vom pH-Wert abhängt. Unter leicht sauren Bedingungen bilden sie sich 8.000-mal schneller als bei neutralem pH-Wert. Ein solcher pH-Wert liegt etwa in bestimmten Unterstrukturen der Zellen vor, den Endosomen und Lysosomen: kleine Bläschen oder auch Vesikel, die für den Transport und Abbau von Stoffen in der Zelle eine zentrale Rolle spielen.

Aβ-Oligomere unter dem Kryo-Elektronenmikroskop (links) und in der darauf...
Aβ-Oligomere unter dem Kryo-Elektronenmikroskop (links) und in der darauf basierenden 3D-Dichterekonstruktion (rechts)

Bildquelle: Schützmann et al., Nature Communications 2021 (CC BY 4.0)

„Die Aβ-Mengen, die in diesen Zellbereichen gefunden wurden, reichen somit aus, um die Bildung der Aβ-Oligomere zu ermöglichen“, erklärt Wolfgang Hoyer von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und dem Forschungszentrums Jülich. Endosomen und Lysosomen stehen bereits seit längerem im Fokus der Alzheimerforschung. Es sind die Orte, an denen einzelne Aβ-Moleküle durch Aufspaltung eines Vorläuferproteins überhaupt erst entstehen. Und es sind Sammelpunkte, zu denen von der Zelle aufgenommenes Aβ transportiert wird. „Unsere Ergebnisse legen nun nahe, dass Endosomen und Lysosomen zudem tatsächlich die Stellen sind, an denen Aβ-Oligomere bevorzugt gebildet werden,“ so Wolfgang Hoyer.

Die Fehlverteilung und andere pathologische Veränderungen von Tau sind maßgeblich für den Funktionsverlust der Nervenzellen und die kognitiven Einschränkungen bei Alzheimer-Patienten

Hans Zempel

Die Forschenden konnten die schadhaften Aβ-Oligomere darüber hinaus mit einem weiteren Merkmal für Alzheimer in Verbindung bringen: So beobachten sie nach Zugabe der Aβ-Oligomere eine fehlerhafte Verteilung des Tau-Proteins innerhalb der Nervenzellen. Das Tau-Protein ist ein zweites, eng mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Demenz verknüpftes Protein. Das Vorkommen an den falschen Stellen kann zu Störungen der Aktivität und Struktur von Nervenzellen führen. „Die Fehlverteilung und andere pathologische Veränderungen von Tau sind maßgeblich für den Funktionsverlust der Nervenzellen und die kognitiven Einschränkungen bei Alzheimer-Patienten. Dass die hier beschriebenen Aβ-Oligomere diese pathologische Veränderung des Tau Proteins in Nervenzellen induzieren können, zeigt die hohe pathophysiologische Relevanz der Studie“, erklärt Hans Zempel vom Universitätsklinikum Köln.

Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und Rasterkraftmikroskopie hat das Forscherteam zudem Größe und Form der Oligomere untersucht. „Die gewonnenen Erkenntnisse schaffen eine Grundlage, um die besonderen Eigenschaften und Wirkungen dieser kritischen Proteinaggregate besser entschlüsseln zu können“, erläutert Wolfgang Hoyer. Dies ist hilfreich für die Entwicklung von Diagnostik- und Therapiestrategien, die gezielt Oligomere ins Visier nehmen.


Quelle: Forschungszentrum Jülich

11.08.2021

Mehr aktuelle Beiträge lesen

Verwandte Artikel

Photo

News • Ausbreitung von Hirntumoren entschlüsselt

Glioblastome: als neuronale 'Trittbrettfahrer' ins Gehirn

Wissenschaftler haben bei Glioblastomen, den agressivsten aller Hirntumoren, eine elementar neue Ausbreitungsstrategie entdeckt.

Photo

News • Neuro-Forschung

Autoimmune Enzephalitis: Rolle der Antikörper entschlüsselt

Mit hochmodernen Methoden ist es Forschenden erstmals gelungen, auf atomarer Ebene die Wirkung von gegen das Gehirn gerichteten autoimmunen Antikörpern detailliert aufzuschlüsseln.

Photo

News • Veränderte Darmflora

Alzheimer: Darm-Mikrobiom gibt Hinweise auf Erkrankung

Die Darmflora des Menschen rückt bei vielen Krankheiten immer mehr in den Fokus. Eine aktuelle Studie zeigt, dass das Darm-Mikrobiom auch bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen kann.

Verwandte Produkte

CliniSys – Anatomical Pathology Laboratory

Information Technology

CliniSys – Anatomical Pathology Laboratory

CliniSys Deutschland GmbH
Fujifilm – Dynamyx

Pathology

Fujifilm – Dynamyx

FUJIFILM Europe GmbH
KABE Labortechnik – Consumables for pathology / histology

Histology Equipment

KABE Labortechnik – Consumables for pathology / histology

KABE LABORTECHNIK GmbH
Mesalvo – LabCentre

LIS, Middleware, POCT

Mesalvo – LabCentre

Mesalvo Mannheim GmbH (ehemals i-SOLUTIONS Health GmbH)
Newsletter abonnieren